Wegener于年和年分别报道了3例累及上、下呼吸道的坏死性肉芽肿的患者,被命名为“韦格纳肉芽肿病(Wegenersgranulomatosis)”。
直到年,美国胸科医师杂志提出用“坏死性肉芽肿性血管炎(necrotizinggranulomatousvasculitis,NGV)”取代“韦格纳肉芽肿病”[1]。
NGV是一种少见的、原因不明的系统性疾病。以累及上呼吸道、肺、肾为多,虽然有时可以累及神经系统,但鲜有累及脑膜和小脑的报道,为加深对该病的认识,本文报道1例。
1临床资料
患者,女性,58岁,因“反复头痛半年余”收住入院。
1.1现病史
患者半年前开始出现头痛感,部位游走,呈波动感,症状逐渐加重,伴有视物模糊。无恶心、呕吐、发热、畏寒、意识丧失、抽搐、复视等不适。在外院查头颅MRI平扫+MRV示双侧鼻咽部粘膜增厚。考虑鼻咽癌,脑实质组织未见明显强化灶。双侧副鼻窦炎,乳突炎。查鼻内镜示左鼻无异常,右鼻中隔前端糜烂,鼻咽部淋巴组织增生。行鼻咽新生物病理活检示粘膜组织,上皮下见较多挤压变形淋巴样组织。近半年来患者症状持续加重,现为进一步治疗,拟诊“头痛”收入我科病房。
1.2既往史
该患者有长期中耳炎病史,伴有耳聋,有白内障手术史。否认高血压和糖尿病病史。否认烟酒嗜好,否认毒物接触史。
1.3查体
神清,双侧瞳孔等大等圆,直径3.0mm,对光反射灵敏,双侧眼球活动正常,对答切题,口齿清晰,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,口角无歪斜,四肢肌力5级,四肢肌张力正常,四肢腱反射(++),四肢和躯干针刺觉对称,指鼻试验和跟膝胫试验阴性,闭目难立征阴性,颈抵抗,Kernig征阳性,Brudzinski征阴性,双侧病理征阴性。心肺腹查体未见阳性体征。
1.4入院后检查
血常规:白细胞计数13.91×/L,中性粒细胞计数84.8%,血红蛋白g/L,尿、粪常规正常。肝功能、肾功能、凝血功能、脑钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP)、心肌型肌酸激酶同工酶(MBcreatinekinaseisoenzymes,CKMB)、肌钙蛋白I(troponinI,TnI)、降钙素原、血糖、糖化血红蛋白基本正常。C反应蛋白(C-reactionprotein,CRP)93mg/L、红细胞沉降率89mm/h。βD-1,3葡聚糖(真菌)阴性。新型乳球菌乳胶凝集试验阴性。T-SPOT结核感染T细胞(A抗原、B抗原)正常。
脑脊液压力mmH2O。脑脊液常规:颜色无色,清亮,凝固物无,红细胞镜检阴性。有核细胞计数:10.00×/L。潘氏试验弱阳性。脑脊液生化:蛋白mg/L(↑),氯化物mmol/L,糖3.9mmol/L。同步检测血葡萄糖5.39mmol/L,总蛋白72g/L,氯98mmol/L。脑脊液未找到癌细胞。脑脊液涂片未见真菌、抗酸杆菌、细菌、新型隐球菌。脑脊液真菌培养(5d)、细菌培养(3d)、分枝杆菌培养(8周)阴性。脑脊液免疫球蛋白IgG3.0mg/dl。血清免疫球蛋白IgGmg/dl。脑脊液和血清中未见IgG寡克隆带。EB病毒(EAIgG29.6U/ml、VCAIgGU/ml、EBNAIgGU/ml、EBIgG和EBIgM正常)。人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)抗体、梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验(treponemapallidumgelatinparticleagglutinationtest,TPPA)、快速血浆反应素环状卡片试验(rapidplasmaregaintest,RPR)阴性。
抗核抗体、抗RNP/Sm抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗SCL-70抗体、抗Jo-1抗体、抗双链DNAIgG均阴性。p-ANCA:低滴度阳性,PR3-ANCA、c-ANCA阴性,抗中性粒细胞胞浆靶抗原阴性。免疫球蛋白(IgAmg/dl、IgM75mg/dl、IgGmg/dl、IgE83.4IU/ml)。抗链球菌溶血素“O”、类风湿因子、肿瘤指标、叶酸、维生素B12、降钙素、甲状腺功能和抗体正常。
胸部CT平扫:正常。PET/CT提示双侧鼻咽部及咽鼓管粘膜弥漫性增厚,代谢弥漫性增高,右侧小脑与乙状窦间异常高代谢灶,左侧上颌窦粘膜明显增厚,代谢弥漫性增高(图1A、图1B)。
头颅MRI平扫+增强提示鼻咽顶后壁稍增厚,双侧咽旁间隙异常信号,左侧上颌窦异常强化信号,右侧上颌窦、双侧筛窦、蝶窦及颌窦炎伴右侧上颌窦囊肿,双侧中、下鼻甲增厚,双侧中耳乳突炎(图2A、图2B)。
患者转至耳鼻咽喉科行内窥镜下鼻息肉切除+筛窦开放+上颌蝶窦扩大术(Fess);鼻镜下鼻内病损切除术。病理结果提示血管壁中性粒细胞浸润,血管壁呈纤维素样坏死(图3A、图3B)。鼻窦大量炎症细胞浸润,局灶肉芽肿形成,考虑慢性鼻窦炎伴随肉芽肿性坏死性血管炎。
1.5随访
6个月后患者来院复诊,患者头痛症状消失,复查腰穿,脑脊液压力mmH2O,脑脊液常规:颜色无色,清亮,凝固物无,红细胞镜检阴性。有核细胞计数:4.00×/L。潘氏试验阴性。脑脊液生化:蛋白mg/L,氯化物mmol/L,糖3.7mmol/L。复查PET/CT提示双侧鼻咽部及咽鼓管粘膜、右侧小脑与乙状窦间、左侧上颌窦粘膜代谢弥漫性增高病灶较前明显缩小。根据该患者症状体征和辅助检查,该患者最终诊断为:肉芽肿性坏死性血管炎。目前患者处于继续随访中。
2讨论
NGV组织学特点为累及中小血管的坏死性血管炎及肉芽肿性炎症。其典型的三联征指上呼吸道、肺、肾[2]病变。NGV的诊断主要依据典型的临床表现、坏死性肉芽肿性炎症及小血管炎的组织病理学依据,以及除外感染、肿瘤等疾病[3]。
局限型NGV以耳鼻喉、眼和肺部受累为主,不伴肾脏损害。我们的患者属于局限型。柴晶晶等[4]报道96例NGV患者,累及上呼吸道(63.5%)、下呼吸道(60.4%)、肾脏(57.3%)、眼(45.8%)、皮肤(37.5%)、关节和肌肉(29.7%)、神经系统(14.6%)。可见神经系统损害不算少见,但是以颅神经损害最常见,其次是周围神经病,再其次是中枢神经系统损害(癫痫发作、脑炎、脑卒中、垂体性尿崩症和脑积水等)。脑膜受累在NCV中极为罕见,文献报道例中2例、例中0例累及脑膜[5,6],更未见有累及小脑的报道。
NGV累及脑膜的病例经总结有以下特点:
(1)常于疾病早期出现,病程不足半年。
(2)多见于活动期局限型NGV,常伴有眼、眶、耳鼻喉以及肺损害。
(3)非特异性炎症指标(白细胞、中性粒细胞、CRP、血沉、纤维蛋白原)显著升高。
(4)主要表现为严重头痛和颅神经损害。
(5)脑脊液检查可有压力升高,白细胞计数增高,蛋白含量增高,糖和氯化物正常。
(6)血清抗中性粒细胞胞浆抗体(c-ANCA、p-ANCA或PR3-AN-CA)在2/3患者呈阳性。
(7)头颅MRI增强检查显示硬脑膜(大脑镰和小脑幕)增厚且明显强化。
(8)脑膜活检病理可见肉芽肿性炎症和组织坏死,常伴血管炎。
(9)绝大多数患者对大剂量糖皮质激素、环磷酰胺或其他免疫抑制剂联合治疗反应较好,早期治疗可减少神经损害后遗症。
本例患者病程在半年左右,属于活动期局限型NGV,非特异性炎症指标白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白和血沉升高,症状主要表现为严重头痛,体格检查有脑膜刺激征,无颅神经损害依据,脑脊液检查提示脑脊液压力升高,蛋白升高,PET/CT检查显示右侧小脑和脑膜代谢增高,表明有脑膜和小脑受累。患者鼻咽部病灶病理检查发现有纤维素样坏死和肉芽肿形成。本例患者虽然缺乏脑膜和小脑病灶的病理学检查结果,尚需排除脑膜和小脑肿瘤的可能,但本例患者经过规范的内科治疗后,鼻咽部病灶与脑膜、小脑的病灶明显消退,根据疾病诊断的“一元论”原理,脑膜、小脑的病理应该与鼻咽部病理结果一致,因此可以排除肿瘤。综合以上特点,本例患者诊断为局限型坏死性肉芽肿性血管炎明确。受累部位为鼻窦、脑膜及小脑,系少见类型。
本例患者PET/CT检查显示右侧小脑和脑膜代谢增高,为NGV的诊断提供了一种辅助手段。目前有多位学者报道了NGV患者的PET/CT改变。Bertagna等[7]研究发现,一例NGV患者并发左侧眼眶肿块,左侧眼眶肿块的18F-脱氧葡萄糖高摄取率与韦格纳肉芽肿的病变程度一致。
Aydin等[8]报道了一例55岁的男性患者,表现为体重减轻,咳嗽,咯血,低烧,肺结节。PET/CT检查发现了呼吸系统18F-脱氧葡萄糖强烈摄取。他们认为NGV的诊断可以基于PET/CT、血清炎症标志物水平的升高和c-ANCA阳性。
Ito等[9]通过对一例67岁以发热为主要表现的NGV患者长达1年的动态观察研究发现,PET/CT可以比通过血清PR3-ANCA滴度增高更早诊断NGV。DeGeeter等[10]认为,PET/CT的表现对于NGV患者来说并不具有特异性,但在特定的临床情况下,有助于早期诊断、指导活检以及监测疾病的活动程度。
血清ANCA检测有助于NGV的诊断,PR3-AN-CA、c-ANCA对NGV高度特异,对活动期系统型NGV的敏感性达90%,但在活动期局限型NGV中的阳性率仅为67%,因此,约1/3局限型NCV的ANCA阴性。本例患者以耳鼻喉和中枢神经受累为主,肾脏未受累,属于局限型NGV。本例患者低滴度p-ANCA阳性,但是PR3-ANCA、c-ANCA阴性,可能与部分的局限型NGV患者ANCA阴性有关。
本例患者EB病毒抗体显著高于正常,而梁东风等[11]研究发现,NGV与EB病毒感染无关,但是检测上呼吸道病变组织的EB病毒DNA有助于鉴别NGV和淋巴瘤。
NGV如不经治疗,预后很差,病死率高达90%以上,早期诊断尤为重要。按照中华医学会风湿病学会发布的指南,循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效,特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者,为首选治疗方案[3]。
本例患者经过激素治疗后,症状明显改善,且患者担心环磷酰胺对于骨髓抑制和继发感染的风险,故未用环磷酰胺。NGV临床表现复杂且不典型,累及系统多样,早期诊断困难,而脑膜和小脑受累是活动期局限型NGV的一罕见表现。临床上对于鼻窦部、鼻咽淋巴环的占位性病变需要警惕坏死性肉芽肿性血管炎的可能。及时病理活检是早期诊断、避免误诊的关键。
参考文献
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[2]OdakaJ,KanaiT,ItoT,etal.Renal-limitednecrotizinggranulomatousvasculitisinapediatricpatient[J].PediatrInt,,57(4):-.
[3]中华医学会风湿病学分会.韦格纳肉芽肿病诊治指南[J].中华风湿病杂志,,15(3):-.
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[10]DeGeeterF,GykiereP.(18)F-FDGPETimagingofgranulomatosiswithpolyangiitis-WegenersSyndrome[J].HellJNuclMed,,19(1):53-56.
[11]梁东风,朱剑,吕亚莉,等.聚合酶链反应方法检测EB病毒在鉴别韦格纳肉芽肿病和鼻T/NK细胞淋巴瘤中的应用[J].中华风湿病学杂志,,8(8):-.
文献出处：余爱勇,陈晟,赵迎春,赵玉武.累及脑膜和小脑的坏死性肉芽肿性血管炎1例报道并文献复习[J].国际神经病学神经外科学杂志,,46(02):-.
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