血肿的再扩大是脑出血不良预后的重要因素

预防血肿扩大

一、脑出血的现状

随着基因学研究不断深入,原来认为app基因是家族性淀粉样血管病的重要因素,但随着样本量的逐渐增加,随着我们对caa的不断认识和深入,现在发现app基因的不同部位不同的遗传变异,在早发性caa的脑出血中也同样发挥着重要角色

脑出血预后评分

淀粉样血管病(caa)

脑出血的继发损害

caa的诊断策略

二、干预措施的探讨

脑出血相关基因

与缺血性脑血管病相比,脑出血更多的是采用支持性的治疗国际同类的脑出血研究并没有像缺血性卒中那样有更多的循证医学证据的治疗方法,而更多的是支持性治疗这时候大家在不断的探讨到底用什么样的途径来进行干预,可以有效改善脑出血的预后在以往的10-20年期间,人们更多的聚焦于右小脑左小脑脑出血的原发性损伤,而最近人们更多关注脑出血引发的继发损害,包括血肿扩大、脑水肿和继发缺血那么这些继发性损伤的改变在整个脑出血临床表现中发挥着什么样的作用呢?如果能对这些继发性损害给予有效地干预是否能在原有基础上找到可改善脑出血预后的工具呢?

除了脑出血的临床研究之外,可能大家都比较关注脑出血的预后应该怎样去预测2001-2012年间出现了十个脑出血预后的预测量表,而且在不同人群不同样本都进行了内部和外部验证但是这里面有一个重要缺陷,第一,所有的这些量表可能更多的关注了短期的预后,比如30天的死亡率和残疾,大量的研究和临床实践告诉我们,即使在更长的时间内,包括脑出血的神经功能障碍,都在持续不断的改进,我们应更关注脑小脑出血手术治疗出血长期预后的预测第二,这些量表都源于西方人群,没有一个来自我国人群,那么源于西方人群的量表是否对我们国人也同样适用,尚不明确2013年我们基于中国国家卒中登记数据库,建立了一个脑出血长期预后预测量表(ich-fos)

脑出血治疗靶点

止血剂的应用人为的在体内输送相应量的活化凝血因子可否加速止血效果呢?发表在2005年《nejm》的一项研究表明,随着凝血因子的输注,可以有效的预防血肿再扩大但遗憾的是,这个血肿扩大的抑制并没有转化成真正的现实的临床获益,它的90天的结局并没有显著性的差异麻省总医院通过另一个研究报道另一个基因(col4a1基因),它认为突变形成是早发或迟发脑出血的重要的新的分子遗传标志物随着二代次序技术不断广泛应用小脑出血术后发热,有可能在基因水平上占据更多的遗传因子流行病学信息,这些分子研究信息能为回答“为什么中国国人脑出血比西方人明显增高”这一问题提供更多的分子遗传学证据

根据脑的解剖结构,脑出血可划分为脑叶出血,底节出血,桥脑出血,丘脑出血和小脑出血从脑出血的病因来讲可划分为原发性出血和继发性出血原发性出血的典型病因有高血压和淀粉样血管病,而继发性脑出血是继发于脑组织、脑血管以及血液系统疾病而引起的脑内出血

近年来,随着社会老龄化的逐渐加剧,血管病逐渐引起社会各界,乃至国际同行研究的高度重视脑血管病是由多因素、多途径引起的,包括遗传因素、环境因素、以及两者的交互作用,这些因素导致淀粉样物在脑血管的不断沉积,最终导致脑小脑出血护理查房血管的闭塞、破坏而产生一系列临床综合症

对于caa的诊断可参考波士顿标准,相对来说大家比较熟悉,就不再赘述(附图)有关caa的临床诊断策略,对于年龄较大,没有经典血管病危险因素,但又发生脑叶出血的患者,应高度怀疑淀粉样血管病同时,根据多方面的临床诊断标准可以分为疑诉、拟诊和临床证据确诊最终诊断要靠app基因诊断(基因检测)和组织学病理证据(淀粉样物质沉积)证实

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点样征是脑出血血肿扩大的重要危险因素,从病理生小脑出血护理查房理上来讲,血肿体积的扩大又能够加重原有的神经功能障碍,那让我们到现实世界中看看到底这种造影剂的外渗和点样征与脑出血的临床预后有什么样的关系?根据天坛医院进行的一项对立研究(139例患者),对所有的脑出血患者在2h进行mdcta检查,研究结果显示,与没有造影剂外渗的患者相比,有造影剂外渗发生血肿扩大的比例明显高于对照组,无论是在院死亡、血肿扩大、住院时间、出院时不良预后、3个月死亡、3个月不良预后等所有的终点试验,在造影剂外渗阳性的患者里都呈现出更差的临床结果从对90天预后不良的决定因素的多因素分析中可以看到,造影剂外渗是整个不良预后的重要的危险因素,而且远远大于其他因素因此,造影剂外渗应该引起我们的高度关注

按照上料小脑小脑述思路,我们无论是从原发性损伤、继发性损伤,还是一般情况的管理,都会产生各种各样的治疗的可能的干预性靶点基于这些靶点又进行了一系列的临床研究,可能会为脑出血干预的春天早日的到来奠定重要的物质基础

本文根据国家神经系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授的学术报告整理

血压的调控到底血压降到什么程度才是安全的呢?有两个最重要的代表性研究是atach试验和interact试验2013年interact ii研究发表,结果显示强化降压组(收缩压低于140mmhg)与对照组(指南推荐的血压低于180mmhg)在90天时的死亡率没有显著性差异,而关键次要终点mrs评分的有序分析提示强化治疗组有明显获益,这个研究结果小脑出血手术治疗也让我们有理由去期待atach ii研究的结果atach ii也是一个大规模多中心的随机对照研究,研究尚未完成

不同的血管可以由不同的淀粉样物形成,有的可使血管壁不断增厚,继发血栓形成,从而引起缺血而淀粉样血管病更多的是造成微动脉形成、脑血管破坏,从而表现出出血的症状同时,淀粉样血管病也是导致蛛网膜下腔出血的常见原因除了出血性疾病,caa也可以通过改变血管的表型产生继发血栓形成闭塞通畅血管,造成某些腔的脑白质疏松caa的临床表现是一大类临床综合征,影像学结果提示caa有不同的病理表现类型,比如脑出血、神经出血、脑白质病变、急性脑梗等

血肿的再扩大是脑出血不良预后的重要因素,我们通过各种特定的方法,小脑出血原因无论是降压还是止血都抑制了血肿的扩大,但为什么没有转换成患者临床预后的改善呢?其中有一项相关分析显示,我们有没有可能把更多的没有血肿扩大的病人纳入了这样的研究体系,相反,如果我们通过相应的方法能把那些血肿扩大的高危人群筛选出来,然后对他们进行相应的干预是否能够达到可取的临床效果呢在这样的情况下就产生了两个国际研究,spot-it和spotlight,这两个研究都是基于点样佂的止血临床试验,有望成为脑出血临床成功抑制的试验

三、脑出血预后的预测及发展方向

早在2000年之前,人们对血肿扩大就有了一个较系统的考证,针对不同的患者,观察不同时间和部位血肿再扩大的比例,发现血肿再扩大比例远比我们想象的要高既然血肿小脑出血的特点扩大是常见的临床现象,那作为临床医生应怎样更早的鉴别出哪些患者是血肿扩大的高危人群?人们发现,发病时间、血压、点样佂及血肿形态,是血肿扩大的重要危险因素,如果发病时间相对比较短,患者到院时的血压比较高,血肿形态相对不规则,强化ct发现点样征,则这类人群发生脑出血后血肿扩大的几率明显高于其他人群

面对这么多量表,到底哪一个更精准?据后期2013年国内量表与国际上所有的量表进行比较得出以下结论:1)对于不同时间的死亡率来讲,国际上所有的量表都有非常好的表现这提示在预测死亡的时候,无论是哪个试验、哪个量表,大家都可以来借鉴2)在这些量表里,我们找到了脑出血、预测脑出血结局的重要危险因素3)无论哪个时间点,我们的量表都是表小脑出血死亡率现最好的但我们仍需谨慎,因为有几个因素需要我们进一步去验证,我们量表所有的建模样本都是在我国人群中,而所有其他量表的样本都是西方人群而中国人群脑出血与西方有着巨大的差异,不同的建模样本自然预测效果是不同的而且对于脑出血来讲,除了预测指标以外,还有基因背景信息和临床诊疗习惯等问题都被没有纳入到预测体系当中,所以这一量表在现实临床实践中应用的效率还需要在更大的人群中进行验证

预防脑水肿和继发缺血

除了脑出血继发血肿再扩大,还有两个继发损伤,即脑水肿和继发缺血大量病理生理及动物研究发现,出血周围凝血酶的增加,铁离子的沉积,以及免疫系统的激活是导致脑出血之后水肿扩大和脑出血周围组织缺血的重要病理生理途径那小脑出血复发率么相应的如果我们给予阿加曲班(抑制凝血酶)或者铁鳌合剂(吸附铁离子),甚至是他汀类的药物(抗炎),是否能起到改善脑出血转归和脑出血周围组织缺血的目的呢?hi-def(高剂量去铁胺治疗脑出血)是现在正在启动的研究

波士顿标准

既然造影剂的外渗是脑出血后血肿体积扩大的重要危险因素,那我们能否通过医用资源来抑制血肿扩大从而改善脑出血的预后?对于预防脑血肿扩大两个策略,一是降低血压,预防血肿再扩大;二是通过运用止血药物,增加出血部位的凝血性,从而也达到预防血肿再扩大的目的

最后,王院长提到,临床研究和临床实践是密不可分的统一体,我们所有的临床问题是研究我们的临床实践,而所有源于临床实践的临床问题又必须通过科学的临床方法才能小脑出血寿命得到解决所以只有把临床实践和临床研究有机地结合起来,才能真正的做到有效地发现问题,分析问题和解决问题,最终达到推动医学发展的终极目标

一个现实的问题是,我们经过这么多的努力,诞生了这么多量表,到底在我们临床实践中有什么用?如果可以划分为三种类型的话,第一个从具体临床实践来讲,利用这些简单量表可以更好的知道患者不同实践的预后,这样的预后信息为我们今后决策不同临床策略会带来有用的信息第二个是从质量管理而言,大家知道,这几年卒中研究的最大贡献就是建立了卒中管理医疗质量体系以及医疗质量管理kpi指标,对缺血是这样,对出血也是这样如果我们建立了稳定的可以预测脑出血不同试验的预后工具,那我们就可以去比较理论小脑出血术后发热值与实际值的差距,通过这样的管理体系可能就会诞生出更多可以提升脑血管病尤其是脑出血预后的管理策略第三个对于研究来讲,脑出血预后的量表可以把那些预后更差的病人有效的筛选出来,对这些病人进行针对性的研究可能产生更有意义的结果

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