知行合一专栏
先声诊断-神经肿瘤分子诊疗病例分享会
神外前沿讯，近日，由先声诊断主办的“知行合一神经肿瘤分子诊疗病例分享会”在线举行。
在本次会议上，医院神经外科马翔宇教授报告了一例堪称扑朔迷离的下丘脑占位性病变的病理诊断过程。
这个病例在形态学上具备了颅咽管瘤的特征，但又有自发性脑出血。究竟是颅咽管瘤、毛粘星、低级别胶质瘤还是生殖细胞瘤。
在组织病理诊断遇到困难之后，分子病理检测提示该病例具有FGFR1基因突变，同时是IDH野生型/H3野生型。
最终的诊断倾向和治疗方向是什么？医院病理科李智教授、医院放疗科姜炜教授、医院影像科陈绪珠教授、医院神经外科田新华教授分别对此进行了点评。
病例资料1、基本情况：
刘某某，女，22岁，既往有脑出血病史1月余，于-5-18局麻下行脑血管造影术。
主诉：头痛伴恶心、呕吐1月余。
查体：无明显阳性体征。
术前检查：-5-15颅脑CT：鞍上区出血并破入脑室；副鼻窦炎。-5-22颅脑MRI：鞍上区占位，考虑咽鼓管瘤并脑出血可能性大。
术前诊断：下丘脑占位性病变
手术方式：经额底纵裂入路下丘脑肿瘤切除术
2、术前影像资料：
-5-14
马翔宇：医院就诊时，发现鞍区有占位性病变，三脑室有出血，出血量并不大，患者除了头痛，并未引起梗阻性脑积水等更严重的症状，意识也没有问题。
DSA未见异常
马翔宇：医院做DSA检查，结果为阴性，没有发现动脉瘤、脑血管畸形、烟雾病等情况。
-06-24
马翔宇：影像学上非常像颅咽管瘤，但患者的垂体是非常完好的。患者视力检查没有问题。没有明显的颅内压增高等情况。术前尿量等都正常。皮质醇低于正常值。
术前诊断，第一，下丘脑占位性病变（性质待定），可能是颅咽管瘤、胶质瘤或生殖细胞瘤。第二，三脑室内出血。但颅咽管瘤未见有脑出血的文献报道。所以我们比较谨慎，没有选择经鼻手术，而是选择了经额底纵裂入路，先活检，再进行切除手术。因为情况复杂，也预约了术中的快速病理。
3、术中资料：
患者取仰卧位，标记双额冠状切口，常规行额底纵裂入路开颅，留取骨膜
解剖分离患者纵裂，沿双侧大脑半球间向视交叉方向探查。
沿视交叉后方可见肿瘤质地软韧不一，血运丰富，与周围组织边界欠清，快速病理示胶质瘤，将肿瘤分块大部分切除。
4、术后病理：
马翔宇：最初病理科没有给出明确诊断，后来把标医院病理科，考虑低级别胶质瘤可能性大。鉴于常规病理无法确诊，我们又进行了分子病理学诊断。
术后半年复查MR见肿瘤大部分切除，目前患者自诉无任何症状。
分子诊断未检出其他类型胶质瘤分子特征性变异，结合临床特征为IDH野生型/H3野生型弥漫性胶质瘤，特点是有FGFR1基因突变。FGFR1基因所编码的蛋白质是属于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族成员之一。
未见恶性胶质瘤特征，将诊断方向放在了低级别胶质瘤，特别是毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤等。
发生在儿童和青少年的部分WHOⅡ级IDHwt/H3wt的弥漫性胶质瘤组织形态学与成人弥漫性胶质瘤非常相似，但患者常表现为癫痫症状，表现出惰性的生物学行为，罕见恶性进展，总体生存时间长。84%的IDHwt/H3wt青少年弥漫性胶质瘤可检测到这六类遗传改变。具有CDKN2A/B基因纯合缺失分子特征者预后较差不应归入上述“儿童型”弥漫性胶质瘤中。
我们查询文献可以发现，有FGFR1基因突变的胶质瘤，往往指向两大类。第一大类是毛细胞星形细胞瘤，第二大类是胚胎发育不良性神经上皮瘤。
胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNT或DNET）
是一种属于少见的神经元和神经胶质混合性肿瘤，年被WHO收人神经系统肿瘤新分类（WHOI级）。常见于儿童和青少年，临床以药物难以控制性癫痫为主要特征，外科手术治疗效果好，术后无需放疗和化疗。
DNET在临床上比较少见，年法国病理学家DaumasDuport首次报道。DNT好发于儿童和青少年，发病率约0.5%至0.8%，临床表现以药物难治性癫痫为主要表现，肿瘤主要位于颞叶，其次额顶枕叶、小脑、胼胝体等部位也有报道。目前公认的诊断标准为：①20岁之前发病；②主要表现为药物难治性癫痫，以复杂部分发作性癫痫为主，伴或不伴继发性癫痫大发作；③无进行性神经功能缺陷；④MRI能清晰显示皮层的病变结构，肿瘤周围无水肿、无占位效应。
毛细胞星形细胞瘤PA
PA可发生在中枢神经系统的任何部位，但最常发生在小脑(42%)，其次是幕上脑室(36%)，视神经通路和下丘脑(9%)，脑干(9%)和脊髓(2%)。
PMA好发于下丘脑和视神经通路区域。毛细胞黏液样型星形细胞瘤是毛细胞星形细胞瘤的一种独特亚型，在组织学上与毛细胞星形细胞瘤有不同之处，临床上较毛细胞星形细胞瘤更具有侵袭性（可能与肿瘤发生位置相关）。
毛细胞黏液样型星形细胞瘤的发病年龄低于毛细胞星形细胞瘤，发病年龄多在2～3岁前的婴幼儿或青少年，但毛细胞黏液样型星形细胞瘤发生于成人也有报道。
年WHO中枢神经系统肿瘤分类中把其归入WHOII级，年WHO分类建议其分级先待定。
毛细胞粘液型星形细胞瘤（PMA）:
毛细胞粘液型星形细胞瘤（PMA）是发生于神经系统的具有黏液样结构的毛细胞星形细胞来源的肿瘤，具有侵袭性，易复发和可经脑脊液播散，版WHO指南将其归为WHOⅡ级，多发生于儿童或者青少年，典型发病部位为下丘脑/视交叉区。
病理学特点：肿瘤具有黏液样背景，多围绕血管呈放射状排列方式，缺少毛细胞星形细胞瘤的疏松区与致密区相间的双相组织学形态，也没有Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体。肿瘤细胞以血管为中心呈放射状排列，细胞核分裂像少见，血管增生明显。
从临床特点上，这例患者就排除了胚胎发育不良性神经上皮肿瘤，基本上复合PMA的病理学特点。这个病例还有一个非常显著的特点，出现了自发性脑出血。
胶质瘤自发性出血：
高恶性程度的胶质瘤，肿瘤生长速度快于肿瘤内微小血管生长速度时，微小血管会出现破裂出血。胶质瘤的瘤内出血发生率为3.7-12%，这些病例中出血的可能性主要取决于肿瘤组织学。瘤内出血通常发生在高级别胶质瘤中，很少发生在低级别的胶质瘤中(小于1%)。
低级别胶质瘤（low-gradegliomas，LGG）发生自发性瘤内出血较为罕见；但一旦瘤内出血有可能危及生命。日本北海道大学医学院神经外科的YukitomoIshi等发现自发性瘤内出血的LGG内成纤维细胞生长因子受体1（FibroblastGrowthFactorReceptor1，FGFR1）突变发生率较高。研究结果发表在年2月《JNeurosurg》在线上。
这篇文献，回顾性分析66例30岁以下、经病理学诊断为WHOⅠ级或WHOⅡ级的脑胶质瘤患者，其中瘤内自发性出血病例的有6例，其病理特点都是以毛星和毛黏星为主，肿瘤大多位于间脑部位，病理级别多为II级。
恰恰印证了本病例就是低级别胶质瘤引发的自发性脑出血，本病例患者临床表现、部位与文献中所描述的病例极为相似。针对FGFR靶点的药物，文献查询发现厄达替尼已经进入临床试验。
下一步需要讨论的是，PMA是否需要进一步的放疗或药物治疗？
专家讨论与点评医院病理科李智教授：这个病例从形态学上看，确实难以诊断为毛星或毛黏星，因为毛星或毛粘星有特殊的组织学构象。第一，细胞有毛发样突起；第二，毛黏星还有大量粘液性背景和围血管的放射状结构。这两个特点都没有看到，所以说分子检测和病变其实并不是都一一对应的。比如这个病例，FGFR1的突变，可见与毛星和毛粘星，也可以见胚胎发育不良性神经上皮肿瘤和弥漫性星形细胞瘤。对于年轻的成人-22岁的患者来说，诊断为毛星或毛粘星都偏大一些。所以从组织学诊断上，我更倾向于为一个低级别胶质瘤，FGFR1基因突变的II级胶质瘤。另外，毛粘星在WHO指南中没有划分到II级，没有确定分级，更倾向于I级病变。
医院放疗科姜炜教授：这个病例在诊断上确实比较难，我赞同李智教授的观点，现在诊断为毛星或毛粘星都有点牵强，现在还是要强调组织病理学和分子病理学要结合，首先要有形态学的支持，然后有些分子改变才能诊断。我觉得就是一个低级别星形细胞瘤，如果是这个诊断并且术后有残留的话，就应该考虑放疗。病变离视神经等比较近，位置对放疗来说可能难度高一些，我们现在用适形调强等技术也可以很好的规避视神经。传统的放疗和化疗都应该考虑，能够让患者获益。靶向治疗可以暂缓。
医院影像科陈绪珠教授：影像资料上显现患者反复脑出血，不是一次的脑出血，估计此次就诊就是因为出血破入脑室而引起了症状。首次DSA检查估计医生考虑的是动脉瘤破裂引起的出血。因为下丘脑血管畸形很少，所以很容易诊断为颅咽管瘤。但发现出血，基本可以排除颅咽管瘤。医院每年颅咽管瘤手术例以上，与术后病理相比，术前磁共振诊断的正确率只有74%左右。颅咽管瘤的强化往往呈现蜂窝状，本病例不具备这个特点。结合出血就可以把颅咽管瘤排除掉。
剩下就考虑生殖细胞瘤和胶质瘤，生殖细胞瘤30岁以下女性多见，鞍上居多。但生殖细胞瘤的强化往往是非常亮，而这个病变的强化幅度不高，这样就排除了生殖细胞瘤。
下面的可能就要考虑为胶质瘤，这部位的胶质瘤通常强化也很明显，这例不十分明显我估计是出血挤压了正常的血管结构。
医院神经外科田新华：这个病例如果我做，可能也会考虑诊断为颅咽管瘤或胶质瘤。对于此部位肿瘤，通过神经内镜切除，国内也有很多专家在开展。神经内镜下的切除往往有助于对下丘脑功能及视神经的保护。这也是手术入路可以考虑的内容。
术后是否放疗，虽然病人在40岁以下，但是有残留，而且是IDH野生型，对放疗的指向性比较明确。这例患者虽然有FGFR1的突变，提示预后较好，但这例患者的H3也是野生型。
发言专家简介马翔宇，医院神经外科副主任医师，硕士研究生导师。山东省医学会神经外科学分会青年委员会委员，中华中青年神经外科医师联合会常委，山东省老年医学会神经调控与神经电生理专业委员会副主任委员，中国医师协会神经外科分会医学英语教育与培训专家委员会委员。医院神经外科学博士，国家“建设高水平大学项目”美国阿拉巴马大学伯明翰分校联合培养博士，荷兰乌特勒支大学医学中心访问学者，山东大学基础医学院免疫所博士后。以负责人身份获国家自然科学基金、山东省博士基金、济南市临床科技创新计划及中国博士后基金各1项；以第一作者或通讯作者发表SCI论文12篇，《中华神经外科杂志》10篇。制定并推广了多种神经外科手术的标准化操作流程（SOP），并在国内外期刊发表。目前主要从事DBS手术治疗帕金森病等运动障碍性疾病、单纯神经内镜下微血管减压术治疗三叉神经痛及面肌痉挛等颅神经疾病、微侵袭手术治疗垂体腺瘤、脑膜瘤、胶质瘤及听神经瘤等颅脑肿瘤。本次会议专家简介支持机构先声诊断是中国领先的医药集团先声控股旗下精准医疗解决方案提供商，我们致力于在人类健康的重大挑战领域创造精准、全面、快捷、可及的诊断产品和服务体系。通过整合多种领先的分子检测平台和生物信息学分析能力，先声诊断在肿瘤、中枢神经系统、感染、药物基因组学、自身免疫疾病等治疗领域为医务工作者和医疗机构提供精准医疗的决策基础。同时，先声诊断也提供直接面向消费者的医学检验服务，以创新的服务模式提升公共医疗的质量、效率和体验。知行合一专栏
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