文献精选因生豇豆仁致双眼中毒性视神经

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因生豇豆仁致双眼中毒性视神经病变一例

刘开群1王玲付月3杨晖3

版权归中华医学会所有

本文来源：中华眼科医学杂志（电子版）00年1月第10卷6期ChinJOPhthalmolMed（ElectronicEdition）,December00,Vol.1,No.6

患者，男性，33岁，因双眼视物模糊4个月余就诊于中山大学中山眼科中心。年7月16日晚，患者空腹4h后进食隔夜食物，出现腹痛、厌食、恶心及呕吐，医院就诊。胃镜检查结果，提示为慢性萎缩性胃炎。给予对症治疗后，上述症状稍好转，但多次反复。年7月1日，患者食用晒干后的生豇豆仁约50g(自种，未施用化合肥及有机磷农药)，约h后，出现频繁恶心，呕吐，症状较前加重，伴酱油色尿，全身肌肉酸痛，颈背部明显，否认腹胀、腹泻、少尿及无尿等症状。医院，查生命体征正常，肝肾功能异常。6日后，患者出现双眼视物模糊(自诉既往双眼视力1.0)，并呈现无痛性进行性视力下降，右眼较明显。7月31日，右眼裸眼视力为光感(光定位准确)，左眼裸眼视力为指数/0cm，双眼眼压均为13mmHg(1mmHg=0.kPa)，眼底检查未见明显异常。眼眶电子计算机断层扫描成像显示，双眼眼球形态结构正常，球内外未见异常密度影，各直肌及视神经未见明显增粗，晶状体和玻璃体的形态、结构及密度正常，眼周围软组织未见特殊改变。8月6日，左右眼眼压分别为14mmHg和10mmHg。左右眼瞳孔大小分别为5mm×5mm和6mmx6mm，双眼对光反射迟钝；荧光素眼底造影(德国Heidelbery公司生产)显示双眼视盘晚期高荧光，光学相干断层扫描(德国Heidelbery公司生产)显示双眼视网膜神经纤维层增厚，见图A和图B。诊断为横纹肌溶解综合征，食物中毒，双眼中毒性视神经病变(toxicopticneuropathy，TON)。住院期间予以甲泼尼龙mg(国药集团容生制药有限公司生产)，曲安奈德40mg(昆明积大制药股份有限公司生产)双眼球旁注射，碱化尿液、营养心肌、甲钴胺及复合维生素营养神经等对症治疗，患者血浆生化指标有所下降，视力未见明显改善。11月11日，患者求治于中山大学中山眼科中心，右眼和左眼矫正视力分别为0.06和0.，左右眼眼压分别为11mmHg和1mmHg。双眼瞳孔对光反射迟钝，眼底照相(英国Topcon公司生产)显示双眼视盘边界清晰，颜色苍白，杯盘比约为0.4，视网膜平伏，右眼黄斑区色素沉着，反光欠清。见图C。CenterVueMALA微视野计(美国Icare公司生产)检查光敏度，其平均阈值分别为16.9dB和0.dB。见图D。光学相干断层扫描检查结果显示双眼视网膜神经纤维层变薄。见图E和图F。诊断为双眼TON，双眼视神经萎缩，双眼屈光不正。

讨论既往国外尚无有关因进食生豇豆而导致TON的报道。国内有因食用豇豆引发群体性食物中毒的报道，共3起例[1]。然而，这三起中毒事件中均未见视力下降。因食用生豇豆而导致全身横纹肌溶解的基础上出现双眼TON，本例为首例。

一、TON概述

1.定义:TON是一类由不同毒素，包括药物、金属、有机溶剂、甲醇和二氧化碳等，引起神经营养物质代谢障碍相关的视神经疾病。

.临床表现:主要为慢性、进行性及双眼对称性视力下降，色觉减退。视野损害特征为中心暗点或旁中心暗点。

3.治疗要点:及时去除致病因素、停用可疑药物、补充缺失的营养物质及加强神经的营养。

二、发病机制

目前，对视神经损伤机制的研究主要有线粒体功能障碍和视乳头黄斑束的特殊性种假说。

(一)线粒体功能障碍

视网膜神经节细胞是人体内能量需求量最大的细胞之一，也是耗氧量相对速率最高的细胞之一[-4]。Sadun和Wang[5]提出，TON中视网膜神经节细胞及其轴突细胞丢失的潜在机制是由外源性因素(毒性)或底物不足(代谢或营养)引起的线粒体蛋白质结构异常，从而导致的线粒体功能障碍。

线粒体功能障碍通过双重打击机制导致视网膜神经节细胞及其轴突受损[6]。第一重是由于三磷酸腺苷(adenosinetriphophate，ATP)缺乏导致的轴突细胞器运输和脉冲传导受损。线粒体产生的ATP主要用于运动蛋白、驱动蛋白和动力蛋白驱动的轴突细胞器运输，以及依赖于钠钾腺苷三磷酸酶介导离子泵的膜复极[7]。第二重是由于超氧化物与一氧化氮等分子结合，将直接导致蛋白质及核酸分子的反应性氧化损伤。同时，超氧化物还能激活视网膜神经节细胞的凋亡信号[8]。基于此，ATP生成的下降、自由基的增加以及随之而来的氧化应激，将最终导致这些高代谢神经元的损伤。

(二)视乳头黄斑束的特殊性

1.结构特殊性:视乳头黄斑束是位于视盘和黄斑之间的视网膜神经纤维束，其轴突在进入筛板前具有直径小且无髓鞘的特点[9]。轴突传导所用的大部分ATP被钠基ATP酶所消耗，该酶在动作电位后会使钠和钾的浓度重新正常化。不同于使用跳跃传导的视网膜神经节细胞轴突，该节段的轴突信号传导需要更多的ATP和线粒体聚集，从而重建极化状态[8]。视乳头黄斑束的轴突小直径和频繁放电使得轴突内的线粒体运输减少甚至最终停止，以及进一步的ATP缺乏，形成了一个损伤的恶性循环[9]。

.加重因素:超氧化物歧化酶清除超氧化物的能力与轴突体积成正比。因此，与大直径纤维相比，视乳头黄斑束轴突的超氧化物生成和清除能力不平衡，易导致超氧化物的大量聚集，进一步引起氧化损伤。纤维密度改变和纤维进入视盘形成的拥挤状态，可能是导致视神经损伤的促成因素[10]。

三、常见的致病原因

(一)乙胺丁醇

1.概述:乙胺丁醇在临床上常用于治疗结核病和禽分枝杆菌感染。视神经毒性是与乙胺丁醇治疗相关最严重的不良反应之一。全世界每年报告万例结核病新病例中，约有6%的患者出现乙胺丁醇用药导致的TON[11]。每日剂量为5mg·kg-1·d-1或更高的患者更易引起TON。同时，在长时间治疗时，剂量应减少到15mg·kg-1·-d-1[1]。

.反应机制:乙胺丁醇作为一种金属螯合剂，可通过抑制阿拉伯糖基转移酶来破坏细菌合成。在哺乳动物线粒体中，乙胺丁醇可通过干扰含铁络合物Ⅰ和含铜络合物Ⅳ以及细胞色素C氧化酶(以铜为辅因子)的功能，干扰氧化磷酸化和线粒体功能[13]。乙胺丁醇主要从肾脏排出，故此肾功能低下和糖尿病者会增加药物的毒性作用[14]。因此，对于肾功能不全的患者，应该合理调整乙胺丁醇的使用剂量。

3.临床表现及辅助检查:乙胺丁醇所致TON的临床过程可急可缓，但通常都是进行性发展的。色觉障碍通常最早出现。视力下降通常在使用3~6个月时出现，中断药物后其临床症状可改善，但有些患者视力可能无法恢复，甚至停药后病情会继续恶化[17-18]。除了视乳头黄斑束受累引起中心视野缺损外，有些患者还可能表现出双颞部视野缺损。另外，Kho等[19]指出尚未在乙胺丁醇患者中发现视交叉受累;而早期的动物实验结果表明，乙胺丁醇可引起视交叉和视神经损伤，核磁共振扫描成像显示视交叉中T呈高信号[0]表明乙胺丁醇毒性可能影响视觉通路的多个区域。

4.治疗及预防:早期诊断和停用药物是治疗的关键。持续和长期的乙胺丁醇治疗(超过6个月)，可能导致不可逆转的损害。因此，在开始治疗之前或之后，应进行基线眼部检查，包括视力、色觉和视野。若患者出现视觉症状，应随时重复检查；无症状且服用推荐剂量者可每1~3个月复查一次。对于有慢性肾功能衰竭，肺结核的肾脏表现、营养不良和糖尿病患者，需每月密切监测[1]。

(二)甲醇

1.概述:甲醇是一种透明、无色、易燃的液体，带有轻微的酒精气味。它运用于日常生活的许多方面。

.反应机制:甲醇通过醇脱氢酶代谢成甲醛，甲醛通过醛脱氢酶迅速转化为有毒代谢物甲酸。甲酸盐通过四氢叶酸依赖的途径被二氧化碳和水解毒[-3]。与甲醇有关的大部分毒性是由甲酸引起的代谢性酸中毒和线粒体损伤，也可间接通过抑制细胞色素氧化酶活性进而抑制线粒体氧化代谢功能，从而导致视盘充血、水肿或视神经萎缩，乃至视力丧失[4-5]。甲醇致视网膜损伤表现为视网膜细胞膜中视紫红质分子结构和方向的改变以及视网膜电图的损伤[6]。

3.临床表现及辅助检查:在摄入6h或更长时间后，约有50%的患者会出现视力下降，严重者可降低至无光感、畏光及暴风雨样视觉幻觉，眼痛少见。眼部检查通常表现为视野正常或缺损，最常见的急性视野缺损是致密的中心暗点[7]。瞳孔对光反射迟钝或消失，可伴眼球震颤，视盘充血，视乳头水肿，视网膜水肿和出血[6]。同时，伴有胃肠道和中枢神经系统症状。甲醇中毒最具特征的核磁共振表现为双侧壳核坏死，并伴有不同程度的出血[8]。此外，有学者认为基底节代谢需求很高，而且位于血管灌注的边界地带，因此其易受累[9]。有关基底节变性的原因，有研究者提出高浓度的甲醇聚集是导致中毒性损害的重要因素[30]。脑和脑室出血、小脑坏死、弥漫性脑水肿、双侧皮质下白质坏死或水肿以及视神经坏死均在重度甲醇中毒中较常见[31-3]。

4.治疗及预防:甲醇中毒的治疗重点在于纠正代谢性酸中毒、清除甲醇及其代谢物和竞争性抑制乙醇脱氢酶的作用[3]。酸中毒应通过静脉注射碳酸氢钠予以纠正，毒性代谢物的进一步产生应通过氟美吡唑或乙醇予以阻断，而甲酸可通过静脉注射叶酸来加强[4,33]。血液透析可以清除甲醇和甲酸盐，但腹膜透析和其他形式的持续性肾脏替代疗法无效。除了使用解毒剂来治疗(使用氟美吡杨或乙醇来延缓甲醇代谢)，最近静脉注射类固醇也被提出作为替代治疗方案[34-35]。一项对16例因甲醇中毒而导致视力丧失患者进行的前瞻性研究，其结果表明，已知具有神经保护作用的细胞因子可能对TON有裨益[36]。预后与酸中毒的严重程度相关，而不与血清甲醇浓度相关。

(三)利奈杨胺

1.概述:利奈唑胺用于治疗耐甲氧西林葡萄球菌、青霉素耐药链球菌和耐万古霉素肠球菌。

.反应机制:利奈唑胺可通过与50S核糖体亚单位结合来抑制蛋自质的合成。利奈唑胺通常在8d内耐受良好，长期使用会产生毒性。与利奈唑啉相关TON病例的报道均与长期(5～10个月)使用有关，只有两例在16d时发生[37-38]。成人患者的利奈唑胺每日剂量在超过mg时，其不良事件的比例显著增高[39-40]。

3.临床表现及辅助检查:利奈唑胺引起的眼部症状可表现为对称性无痛性视力下降、双侧视野缺损、视盘肿胀或苍白、双侧中央暗点和周围神经病变[41-4]。

4.治疗及预防:大多数情况下，停止用药后，视神经病变有所改善，但中心视力仍有残存缺陷。长期使用药物也可能导致周围神经病变，且不可逆转[43-44]。

(四)烟草和酒精

1.概述:“烟酒性弱视”一词具有误导性。它不是弱视，而是视神经病变；此外，从未证明它是由烟草和酒精的相互作用或协同作用引起的。多数酗酒者同时也是吸烟者，这就很难区分这两个因素的单独作用结果，故“烟酒性弱视”一词至今仍被广泛使用。目前，烟酒性弱视可看作是烟草视神经病变和与过度饮酒有关的营养性视神经病变。

.反应机制:烟草和酒精一样，通过新陈代谢产生毒性作用，长期接触会导致维生素B1或叶酸缺乏，继而导致甲酸的积聚。甲酸和氰化物都会抑制电子传递链和线粒体功能，导致ATP生成中断，最终损害ATP依赖的轴突运输系统。对线粒体基因敏感的患者，吸烟可能会影响硫的代谢，导致慢性氰化物中毒和维生素B1缺乏[45-46]。但大多数TON患者的维生素B1水平在正常范围内[47]。也有学者提出遗传易感性与有毒环境影响重叠是TON的重要原因[48]。

3.临床表现及辅助检查:重度吸烟和酒精成瘾的患者通常能发展成一种双侧视力进行性下降的典型视神经病变。该病变的典型视野特征为双侧相对中心或旁中心视野缺陷，色觉障碍，红绿色标较白色明显，并且在Farnsworth-Munsell色调测试中存在颜色辨别的特征性干扰[49]。

4.治疗:戒烟和口服或肌肉注射B族维生素，特别是维生素BI和B1，被认为是合适的治疗方法;如果戒烟，视力可以在3~1个月内改善至正常或接近正常[50]。

四、临床表现

1.视力:视力下降通常是双侧渐进性和无痛性的。从注视点的模糊(相对暗点)开始逐渐扩大，早期可单眼累及，逐渐发展为双眼受累。视力下降的程度差别各异，大多数患者达到0.1或更高，手动、光感知或无光感知视力相对罕见;在极少数情况下(如摄入甲醇)，最差视力可降低至无光感。视神经双侧对称受累时，相对传入性瞳孔阳滞呈阴性[51-5]。

.视野:视野检查对于任何疑似患有TON的患者都至关重要。通常表现为对称中心或旁中心暗点，早期可为相对暗点，周围视野保留。视野缺陷范围往往相对对称且边缘相对柔和。

五，辅助检查

1.光学相干断层扫描:光学相干断层扫描可作为一种有效量化早期眼底病变的工具[51]。根据检查时期的不同，视盘周围的视网膜可出现正常、水肿增厚及萎缩变薄等多种状态。早期变薄的视网膜神经纤维层始于乳斑束的下颞部;后期，所有象限的视网膜神经纤维层厚度均变薄。

.电生理:电生理检查包括视觉诱发电位和图形视网膜电图。对早期有髓鞘或脱髓鞘的患者，视觉诱发电位通常显示正常或接近正常的潜伏期，P波幅显著降低[53]。大多数情况下，脱髓鞘疾病也会在磁共振成像上有所显现。图形视网膜电图的P50和N95成分分别反映黄斑和视网膜神经节细胞的功能。图形视网膜电图可用于鉴别有异常视觉诱发电位的黄斑病变患者。视网膜电图或多焦视网膜电图可以用来排除视网膜疾病。对比敏感度可有效地检测出亚临床TON[54]。重复对比敏感度测量也是一种简便、快速的早期视神经损伤的检测方法。视网膜电图、对比敏感度和视网膜神经纤维层厚度的测定检查都有助于早期发现抗生素、抗代谢药或抗结核药物的亚临床毒性。

3.色觉:色差是一个典型的特征，且色觉丧失(最显著的是红色)通常比视力丧失更为明显。红色Amsler网格可用作筛选测试[7]。值得注意的是，至少有7%的男性和0.3%的女性有先天性色觉缺陷。

4.核磁共振:影像学检查包括颅脑、眼眶、视神经和视交叉的核磁共振成像，通常被用来排除压迫性病变。典型的TON在核磁共振成像中一般表现是正常的，而甲醇中毒可表现为壳核出血和基底节变性[8]。

5.实验室检查:实验室检查包括全血细胞检测、血液化学，尿液和血清铅以确定患者组织或液体中的特定毒素(如甲醇)或其代谢物。营养失衡的测试包括直接或间接的维生素，叶酸、血清蛋白和抗氧化剂的检测;肝酶升高可能提示酒精中毒。

六、鉴别诊断

由于TON的临床表现无特异性，诊断应排除更常见的营养性视神经病变、其他毒性视神经病变和遗传或先天性视神经病变(如Leber遗传性视神经病变)、压迫性或局限性视神经病变、双侧炎性或脱髓鞘性视神经病变、黄斑病变或黄斑营养不良、视网膜退行性病变(如锥状营养不良)、梅毒性视神经病变、甲状腺亢进相关性眼病、放射性视神经病变、糖尿病性视乳头状病变及非器质性视力丧失(癔症/伪装)等疾病。

七、治疗及预后管理

1.治疗:治疗TON取决于查明中毒因素并尽早去除毒素的影响。药物治疗包括维生素补充及神经营养药物的支持，尤其是烟酒性视神经病变。TON患者最初应每4~6周观察一次，然后根据其恢复情况，每6~1个月观察一次。每次就诊时应评估患者的视力、瞳孔、色觉、视野、视网膜神经纤维层及神经节细胞层厚度。视力通常会在几周内逐渐上升，发生在色觉恢复之前，但也存在永久性残余视力缺陷的风险。

.预后:该病的预后情况多变。具体的预后情况取决于药物的性质、疾病诊断前的总暴露量以及诊断时视力丧失的程度。

八、本例患者中毒的原因分析

进食生豇豆仁引起的食物中毒可能原因有以下两种。其一，生豇豆仁自身带有某些毒性物质。其二，进食的生豇豆经农药污染，症状系农药中毒所致。本例患者所食生豇豆仁为自家所种，未施农药，且未进食豆荚，可排除。因此，该患者因生豇豆仁本身中毒的可能性较大。

豇豆中含有多种毒性物质，如植物凝集素、胰蛋白酶抑制物、皂苷、氰苷及亚硝酸盐[55]。(1)血细胞凝集素又称植物凝集素，可损害胃肠道细胞，减少蛋白质及糖类等营养成分的吸收，也可使红细胞发生凝集;()胰蛋白酶抑制物能通过抑制胰蛋白酶和淀粉酶的活性，对胃肠道产生抑制作用。它主要存在于豆仁中;(3)皂苷又称皂素具有刺激胃肠道黏膜及破坏细胞的作用，可导致横纹肌溶解，在生豆仁中含量最高;(4)氛苷的氧化物可结合线粒体中细胞色素氧化酶的铁离子而中断细胞的氧化呼吸链;(5)亚硝酸盐具有氧化铁离子作用，引起全身组织缺氧，豆荚中含量较多。

九、本例TON的可能发生机制分析

1.氰苷(生氰葡萄糖苷)对视神经线粒体呼吸链的抑制:豇豆中含有生氰葡萄糖苷，含量约.0mg/g，水解后可产生氢氰酸，氢氰酸被吸收后可随血液循环进入全身组织细胞，透过细胞膜进入线粒体，氢氰酸通过与线粒体中细胞色素氧化酶的铁离子结合，导致细胞的呼吸链中断，进而造成视神经的供能不足，乃至功能受损[56]。年,Freeman[57]报道了一例因食用含氰化物木薯导致双眼TON的病例。年，Zeboulon等[58]对氛化物引起视神经损伤的机制进行了详细阐述。笔者推测本例患者TON可能是因为该豇豆本身含有氰化物，从而造成视神经损伤。

２．亚硝酸盐的氧化作用：当豇豆放置时间超过4h，其亚硝酸盐含量大大增加，高剂量亚硝酸盐能使血色素中二价铁氧化为三价铁，产生大量高铁血红蛋白从而使其失去携氧和释氧能力，引起全身组织缺氧。本例患者进食的生豇豆仁长期储存，进食量较大，可能导致视神经损伤的因素之一。

3.存在加重损伤因素:本例患者进食生豇豆仁后出现横纹肌溶解，然后逐渐出现双眼无痛性视力下降，提示视神经病变有可能继发于横纹肌溶解。文献中因进食生豆角所致的横纹肌溶解确有报道，但是无横纹肌溶解导致视神经损伤的报道，本例患者查血结果显示肝功能损伤严重，且视力开始下降发生于异常生化指标达到峰值后，缺乏横纹肌溶解直接导致视神经损伤的主要因素，故此TON源于横纹肌溶解的可能性不大。然而，横纹肌溶解易于导致肾功能损害，本例患者在进食生豇豆仁第二天出现肝肾生化指标异常，同时伴有酱油色尿，尿隐血及尿蛋白阳性，提示有急性肾损伤的可能，横纹肌溶解及急性肾损伤引起的代谢性酸中毒可能进一步抑制氧化磷酸化进程，从而加重了视神经损伤。

综上所述，豇豆是日常生活中常食用的一种蔬菜，却能引起如此严重的中毒反应，须引起高度重视。除生豇豆能引起中毒外，其他的菜豆角，如四季豆、芸扁豆、梅豆角、刀豆及架豆等，若加工不充分，食用后亦可引起中毒。主要预防的方法是避免误食生豇豆或反复烹煮熟透的豇豆。

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